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    公开号:WO1981001848A1
    申请号:PCT/JP1980/000309
    申请日:1980-12-17
    公开日:1981-07-09
    发明作者:T Yokobe；Y Chihara；M Masago；Y Maruyama
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical；T Yokobe；Y Chihara；M Masago；Y Maruyama；
    IPC主号:C07D513-00
    专利说明:
    [0001] 明 ペ チ ア ； 誘導体 技術分野お よ び発明 の開示 本発明は 、 医薬 と して有用 、 一般式
    [0002]
    [0003] ( 式 中 、 は水素 、 ア ル 千 ル基、. ア ル コ 千 カ ル ボ ニ ル 基 、 ァ ル コ 千 ザ リ ル 基、 置換基を有 していて も よ い フ エ ニ ル基 、 ク ロ ア ル 宁 ル基、 ァ ラ ル 千 ル 基を、 は水素、 ァ ル 千 ル基を 、 X は硫黄、 酸素を 、 Y は l O メ チ レ 、 ェ チ し す ο )
    [0004] で表わされる新規 ペ ン チ ア ン 誘導体お よ びその 酸付加塩 ら びにそれ らの製造法に関する。
    [0005] 上記の各記号の定義を よ D 具体的 に説明する と ア ル 宁 ル基 と は、 炭素数 1 ~ 1 0 の直鎖状ま たは分校状の
    [0006] . 5 も のを言 、 メ チ ル 、 ェ チ ル 、 づ □ e ル 、 イ ソ づ □ ピ ル 、 づ チ ル 、 ィ ソ づ チ ル 、 第 2 級 づ チ ル 、 第 3 級 づ チ ル 、 ペ ン チ ル 、 ォ ク チ ル 、 ノ ニ ル 、 シ ル ど を、 シ ク ロ ア ル 千 ル基 と は 、 ク □ づ □ C Jし 、 / ク ロ ペ チ ル 、 シ ク □ Λ 午 ル ¾ どを 、 ア ル コ 千 シ カ ル ポ ニ ル 基 と は、 メ 卜 宁 シ カ ル ポ ニ ル 、 ェ 卜 千 カ Jレ ポ ニ ル 、 う □ ポ 中 シ カ ル ポ ニ ル 、 づ ト 宁 カ ル ポ ニ ル な どを 、 ァ ル コ 中 ザ リ ル 基 と は 、 メ ト 千 ザ リ ル 、 ェ 卜 中 ザ 1 J Jレ、 づ ロ ポ 千 ザ リ ル 、 づ 卜 千 ザ リ ル ど を 、 置換基を有 し て ^て も よ い フ エ ニ ル基 と は 、 フ エ ニ ル基上の任意の ' 位置に 、 任意の組合せで 1 3 個の ハ ロ ゲ （ 塩素、 臭素る ど ） 、 低級 ア ル 千 ル （ メ チ ル 、 ェ チ ル 、 づ □ ピ ル 、 う チ ル な ど ） 、 低級 ア ル コ 宁 （ メ 卜 中 、 ェ 卜 千 、 づ ロ ポ 宁 シ 、 づ 卜 中 、 メ チ レ ォ 午 な ど） な どを有 していて も よ い フ エ 二 ル を 、 ァ ラ ル 午 ル と は、
    [0007] ^ z) ル 、 メ チ ル ベ ン ル 、 フ エ ネ チ ル どをそ れぞれ示す。
    [0008] 一般式 （I ) の化合物は、 た と えば次に示す方法に よ
    [0009] Ό 製造される。
    [0010] 方法 1
    [0011] 一般式
    [0012] で表わされる化合物 と 、 一般式
    [0013] X
    [0014] R1
    [0015] N— C —丽- (ffl )
    [0016] R'
    [0017] G:,: I
    [0018] . V.'IFO で表わされる化合物およ び ョ ゥ素 と を反応させる方 こ こで、 式中 の各記号は前記 と 同義である。
    [0019] こ の反応は不活性溶媒 （ ク □ □ ホ ル ム 、 ォ 千 サ 、 ί メ チ ル ホ ル 厶 ァ Ξ ド ¾ ど ） 中 、 あ るいは無溶媒で室
    [0020] 5 温るい しは必要に応 じて加熱する こ と に よ 行われ ¾ο 法 2 - 前記一般式 （Π ) の化合物 と )、 0 ゲ 」、 と を反応させ、 生成する一般式
    [0021] Ha I 0 l o で表わされる化合物 と 、 前記一般式 （ ) の化合物 と を 反応させる方法。 こ こで、 ^ / は臭素、 塩素 ¾ どの八 ロ ゲ ン であ ！） 、 F は前記と 同義であ る。
    [0022] こ の反応は不活性溶媒 （ た と えば、 ク ロ 口 ホ ル 厶 、 ェ 一 テ ル 、 ォ 千 サ 、 エ タ ノ ー ル 、 ま たは これ ら の
    [0023] 1 5 混合溶媒 ） 中 、 室温るい しは必要に応 じて用いた溶媒 の沸点ま で加熱する こ と に よ D行われる。
    [0024] 方法 3
    [0025] こ の方法は、 一般式 （I ) におい て 、 が ア ル 宁 ル 基、 シ ク ロ ア ル 宁 ル基、 ア ル コ 宁 シ カ ル ボ ニ ル基、 ァ 2 0 ル コ 千 ザ リ ル基、 ァ ラ ル 中 ル基であ ]5 、 2 が水素で ある化合物、 す わち、 一般式
    [0026] O PI ( ）
    [0027] ( 式中 、 R3 は ア ル 千 ル 基、 シ ク ロ ア ル 千 ル 基、 ァ ル コ 中 カ ル ポ ニ ル基、 ア ル コ 宁 ザ リ ル基、 ァ ラ ル 宁 ル基で あ 、 x 、 F は前記 と 同義であ る.。 ）
    [0028] で表わされる 化合物を製造す る ために適用さ れる も の で あ 、 一般式
    [0029] 0 ( 1り
    [0030] ( 式中 、 X 、 F は前記 と 同義で あ る 。 ）
    [0031] で表わさ れる化合物 ど 、 一般式
    [0032] R J - Z ( V )
    [0033] ( 式中 、 Z は塩素、 臭素、 メ チ ル ス ル ホ ニ ル ォ 宁 、 p - ト リ ル ス ル ホ ニ ル ォ 千 な どの反応性残基で あ D- R3 は前記 と 同義で あ る。 ）
    [0034] で表わさ れる 化合物 と を反応させる も ので あ る。
    [0035] こ の反応は 、 通常 、 不活性溶媒 （ メ タ ノ ー ル 、 エ タ
    [0036] C PI ノ ー ル 、 才 宁 サ 、 メ チ ル ホ ル 厶 ァ Ξ1 ド ど ） 中、 所望に よ 、 脱酸剤 （ e リ ン 、 ト リ ェ チ ル ァ 5： ン ¾ どの有機塩基、 炭酸 ナ ト リ ウ ム 、 炭酸 カ リ ウ ム 、 重炭 酸 す ト リ ゥ 厶 、 水酸ィヒ ナ ト リ ゥ 厶 、 水酸化 カ リ ゥ 厶
    [0037] 5 どの無機塩基 ） の存在下、 室温 い しは用いた溶媒 の 沸点ま で加熱す る こ と に よ ]) 行われる 。
    [0038] 方法 4
    [0039] こ の方法は、 一般式 （ I ) に おい て 、 が ア ル 千 ル 基であ る化合物、 するわち 、 一般式
    [0040]
    [0041] ( 式中 、 は ア ル 宁 ル基であ ！） 、 1, X , F は前記 と 同義であ る。 ）
    [0042] で表わされる化合物を製造するために適用さ れる も の で あ i 、 一般式
    [0043] 15 ( I
    [0044] ( 式中 、 各記号は前記 と 同 義で あ る 。 ） で表わされる化合物 と 、 一般式
    [0045] - Z
    [0046] ( 式中 、 各記号は前記 と 同義である。 ）
    [0047] • で表わされる化合物 と を反応させる も のであ る。
    [0048] この反応は方法 3 で述べた も の と 同様の条件下に行 われる 。
    [0049] 方法 5_
    [0050] この方法は、 一般式 （ I ) において 、 （R1 ) (R2 )N- が {R^)CR5)CENH- であ る化合物、 すなわち、 一般式
    [0051]
    [0052] ( 式中、 は水素、 ア ル 千 ル基、 フ エ ニ ル基ま たは ァ ラ ル 千 ル基を 、 はア ル 中 ル基、 フ エ ニ ル基ま た はァ ラ ル 宁 ル基を示すか、 5， お5 は互いに結合 して ア ル 宁 レ ン を形成する基であ ] 、 X , F は前記 と同義 である。 ）
    [0053] で表わされる化合物を製造するために適用される も の であ D 、 一般式
    [0054] ( 式中 、 -各言さ号は前記 と 同義である。 ）
    [0055] で表わされる化合物を還元する も のである。
    [0056] こ の還元反応は、 ッ フ塩基の還元に通常用い ら.れ る方法が適用でき る 。 たと えば、 メ タ ノ ー ル 、 ェ タ ノ ー ル 、 イ ソ づ ロ パ ノ ー ル 、 水、 ォ チ サ 、 テ ト ラ t ド ロ フ ラ な どの溶媒中 、 水素化ホ ウ素ナ ト リ ウ 厶 ¾ どの水素化 ホ ゥ素ァ ル 力 リ を用いて還元する方法や、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 ォ 千 サ 、 テ 卜 ラ t ド ロ フ ラ どの溶媒中 、 パ ラ ゥ 厶 - 炭素、 ラ ネ ー ニ ッ ケ ル 、 酸化白金 どの金属触媒を用いて、 常圧ま たは 加圧下に接触還元する方法である。
    [0057] 原料の一般式-' 01 ) のネ匕'合物は、 一般式
    [0058] ( Iり ( 式中 、 X ， F は前記 と 同義である
    [0059] で表わされる化合物 と 、 一般式
    [0060] ΟΜ Ι
    [0061] ( 式中、 R5, Rs は前記と 同義である。 ）
    [0062] で表わされる化合物と を、 不活性溶媒 （ ぺ 2/ ゼ. 、 ト ル ェ 、 ク ロ □ ホ ル 厶 、 テ ト .ラ じ ド □ フ ラ ど ） 中 あるいは無溶媒で室温 ¾い しは必要に応 じて加熱 し、 所望に よ ]) 、 パ ラ ト ル エ ス ル ホ ； /酸、 塩酸、 硫酸 どの触媒の存在下に共沸的に生成する水を除いて反応 させる こ と に よ ] 調製される。
    [0063] お、 化合物 '（ ） と化合物 （VI ) と を、 メ タ ノ 一 JIA エ タ ノ ー ル 、 テ ト ラ' t ド 口 フ ラ つ ¾ どの溶媒中で混合 し、 必要に応 じて加熱攪拌 し、 シ ッ フ塩基を単離する こ と く 、 還元する こ と も でき る。
    [0064] 一般式 （Π ) の新規原料化合物は、 たとえぱ、 一般式
    [0065] Y - CH^COOH (式中、 yは前記と同義である。 ）
    [0066] で表 わされる化合物を、 それ自身は通常用い られる周 知の方法に よ 、 ①まず、 Λ ロ ゲ ィ匕剤 （ チ ォ ニ ル ク □ ラ イ ド 、 チ ォ ニ ル 7 □ マ イ ド 、 三塩化 リ 、 三臭化 リ ン 、 ォ 千 塩化 リ ン ど ） を作用させて酸 ハ ラ イ ド v>. 'Tr0 と し、 ついでフ リ ー T ル ク ラ フ ッ反応に付すか、 ま た は②ポ リ リ ン 酸ま たはそのエ ス テ ル どを用いて直接 に脱水縮合反応に付す こ と に よ 調製される
    [0067] 一般式 （I) の化合物は酸 と処理する こ と に よ ])酸付 加塩 とする こ と がで き る。 酸付加塩を形成するために 用い られる酸 と しては、 通常医薬 と して薬理学的に有 害る も の で ければ特に限定される も ので いが、 ¾ 酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン 酸な どの無機酸あるいは 酢酸、 乳酸、 マ し イ ン酸、 フ マ — ル酸 、 J - 3. ゥ酸、 酒 石酸、 ク ェ 酸、 メ タ ス ル ホ ZI 酸 、 エ タ ン ス ル ホ ン 酸 どの有機酸が用い られ、 該塩基の安定性、 吸収性 の向上、 水溶性化あ るいは難溶性化 どの 目 的に応 じ て適宜選択される。
    [0068] 一般式 （I) の ペ チ ア ； 誘導体およびその酸付 加塩は鎮痛作用、 抗炎症作用、 抗ア レ ル 平 一作用、 免 疫調整作用、 抗イ ス ケ ミ ア 、 Λ ィ ポ 宁 ァ作用 どを 有 し、 た と えば、 鎮痛剤、 抗炎症剤、 抗ア レ ル -剤， 抗 リ ウ マ チ 剤、 循環改善剤と して有用で ί£)る。
    [0069] 本発明の化合物を前述の医薬と して用いる場合、 適 宜の製薬上許容される賦形剤と混合 し、 粉末、 顆粒、 錠剤、 カ づ t ル 剤、 注射剤の形態で経口 ま たは非経口 的に投与する こ と ができ る。 投与量は対象疾患、 症状. 用いる化合物に よ って も 異 るが経口投与の場合、 通 常成人 1 日 あた i i w ~ i， 0 0 0 程度、 好ま し く は 2 5 ^ ~ 5 0 0 ^である。 以下に実施例を あげて本発明 を 更 に詳細に述べる が， 何 ら これ ら に限定される も のでは るい。
    [0070] 実施例 1
    [0071] 2, 3， 5， 6， 7， 8 - へ 宁 サ t F □ - 〔1， 4〕 チ ア 5 ノ 〔 2， 3, 4 - 7 ^ O ペ 7 ゼ ピ ： - 3， 8 一 オ ン 10.0 を ク □ □ ホ ル 厶 1 Q 0 ml 0 に溶解 し- 攪拌下、 室温にて臭素 7.2 9 を滴下する 。 滴下終了後、 2 時間、 室温にて攪拌す る。 反応終了後、 反応液を水 1 0 0 に注 ぎ、 飽和重炭酸水素 ナ ト リ ゥ 厶 水溶液に て ア ル カ リ 性 と し、 有機層を分液 口 一 ト にて分取する c 有機層を硫酸 マ ク' ネ ウ 厶 で乾燥後、 減圧下に ク □ □ ホ ル 厶 お よ びエ ー テ ル を留去す る と 結 を得 る 。 得 ら れた結晶 を ク 口 口 ホ ル 厶 一 へ 宁 サ ン の混合溶媒で再結 晶する と 、 融点 1 4 4 ~ 1 4 6 °C の 7 - づ □ モ — 2,3, 5， 6， 7， 8 - へ 午 サ t □ - 〔1, 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 - j 〕 〔1〕 べ ¾ ァ ゼ ピ 一 3， 8 - ン オ の結晶 1 1 が得 られる。
    [0072] 実施例 2
    [0073] 7 - づ □ =6 - 2， 3， 5， 6， 7， 8 - へ 千 サ じ ド □ — 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 一 ゾ 〕 〔1〕 ペ ン ァ ゼ ピ — 3， 8 ー オ ン 2.98 9 を エ タ ノ ー ル 3 に加え 、 室温 、 攪拌下にて チ ォ 尿素 1.0 を水 5 に溶カ した溶液を 加え、 徐 々 に加温 し、 8 0 °C にて 2 時間攪拌する。 冷 後、 反応液中 に析出 した結晶 を炉取する と 、 2 - ァ Ξ ノ ー 4， 5, 7， 8 — 亍 卜 ラ t ド ロ ー 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2，
    [0074] G し /Λ ii'O 4 一 j k 〕 チ ア 、 J/ ロ 〔 5， 4 一 d 〕 〔1〕 ペ ァ ゼ ピ - 7 - オ の臭化水素酸塩で あ る融点 3 0 8 〜 3 1 0 °C ( 分解 ） の結晶 3.1 が得 られる 。 '
    [0075] 実施例 3
    [0076] 7 - づ — 2， 3, 5， 6， 7， 8 - へ 千 サ ！： ド ロ - 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 一 j k 〕 〔 1〕 ベ ン ^ ま ァ ゼ ピ 一 3， 8 - 5 オ 10.0 'と 尿素 50.0 ダ を攪拌下に徐 々 に加熱 し、 1 4 0 °C にて 1 時間 、 溶融反応を行る う 。 冷後、 反応物を水 3 0 0 に注 ぎ、 水に溶け ない結晶 を泸取する 。 泸取 した結晶 を ク □ □ ホ ル 厶 - メ タ ノ ー ル の混合溶媒で再結す る こ と に よ 、 2 - ァ ノ - 4， 5， 7， 8 - テ. ト ラ t ド ロ - 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 - ゾ 〕 ォ 宁 サ ^ ロ 〔 5， 4 ー 〕 〔1〕 ペ 、 j ァ ビ 一 7 - オ の融点 2 7 5 ~ 2 7 8 °C の結晶 2.5 が得 ら れる o
    [0077] 実施例 4
    [0078] 2 一 ァ ≡： ノ 一 4， 5， 7, 8 — テ 卜 ラ t F □ 一 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4ーゾ 〕 ォ 千 サ ^ □ 〔 5, 4 — 〕 〔1〕 ベ ア ゼ ピ - 7 — オ 5.0 を ク □ □ ホ ル 厶 8 0 と ト リ ェ チ ル ァ Ξ 9.0 に溶解 し、 氷冷下に て、 攪拌 しる が ら 、 エ ト 千 ザ リ ル ク ロ ラ イ ド 5.0 を 滴下する。 滴下終了後 4 0 °C に加温 し、 4 0 分間攪拌する。 冷後、 反応液を水 1 0 に注 ぎ、 有機層を分取す る。 有機 層 を硫酸 マ ネ ゥ ム で乾燥後 、 減圧下に ク □ □ ホ ル ム を留去 し、 得 られた油状物を リ カ ゲ ル を用い る 力 λ ラ 厶 ク 口 マ ト で精製する こ と に よ i) 、 2 - エ ト 宁 ザ リ ル ？ ノ 一 4, 5， 7, 8 — テ ト ラ t ド 0 — 〔1， 4〕 ー チ ア ノ 〔 2, 3， 4 一 j k 〕 ォ 千 サ 、 0 〔 5， 4 - d 〕 〔1〕 ベ ；
    [0079] 、J 7 ゼ ピ - 7 - オ ン 2.3 が得 られる 。 こ の も のは iS点 6 4 ~ 1 6 5 °C の結晶 で あ る 。
    [0080] 実施例
    [0081] 2 ァ Ξ1 ノ ー 4， 5， 7， 8 — テ 卜 ラ t ド □ 一 .〔1， 4〕 チ ア z ノ C 2, 3， 4 ー ゾ · 〕 チ ア 、 J □ 〔 5， 4.— d 〕 〔 1〕 ベ 2/ 、J 7 一 7 — オ ン 2.89 を メ チ ホ ル 厶 ァ Ξ ト" 3 0 に溶解 し、 ト リ ェ チ ル ァ Ξ 1 0 ^ を加えて、 攪拌下、 室温にて " - づ チ ル づ 口 マ イ 卜' 1 .37 を滴 下す る 。 滴下終了後、 徐 々 に加熱 し、 7 0 ~ 8 0 °C で 3時 攪拌す る 。 冷後、 反応液を水 1 0 0 に注 ぎ、 ク □ □ ホ ル 厶 3 0 で 2 回抽出する。 有機層 を硫酸 マ ΰ ネ ゥ 厶 で乾燥後 、 減圧下に ク □ 口 ホ ル 厶 を留去 し 得 られた油状物を リ 力 ゲ ル を用いた 力 ラ 厶 ク ロ マ 卜 で精 する こ と に よ i) 、 2 - « - づ チ ル ァ Ξ ノ - 4， 5，
    [0082] 7, 8 テ 卜 ラ t ド ロ ー 〔1, 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 — ゾ ^〕 チ ：？ □ 〔 5， 4 ー 〕 〔1〕. ペ ァ ゼ ピ Z - 1 一 オ ン の油状物質 0.7 が得 られる 。 この も のの塩酸塩は融
    [0083] /\ ム 8 ~ 2 4 1 °C の結晶 で あ る 。
    [0084] 実施例 6
    [0085] 2, 3， 5, 6, 7， 8 - へ 千 サ t ド □ 一 〔1, ア ノ 〔 2， 3, 4 メ 〕 〔1〕 ペ ァ ゼ ピ 一 3 ， 8 オ 3.12 9 をつ ォ 宁 サ 1 0 、 チ ォ 尿素 しう 9 ウ 素.2.53 ダ と 共に、' 1 2 時間 、 1 0 0 °C にて加熱、 攪拌す る 。 冷後、 反応液を 5 % - 水酸化 す ト リ ウ ム 水溶液 2 0 に注 ぎ、 ク □ □ ホ ル 厶 2 0 にて 2 回抽出する 。 有機 層を硫酸 マ ネ ゥ 厶 で乾燥後、 減圧下に ク ロ 口 ホ ル ム を留去 し、 残留物を リ カ ゲ ル を用いた カ ラ 厶 ク ロ マ ト で精製する こ と に よ ！） 、 2 - ァ Ξ ノ - 4， 5, 7， 8 - テ 卜 ラ t ド ロ ー 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 一 .ブ 〕 チ ア □ 〔 5， 4 ー 〕〔1〕 ぺ 7 ゼ ピ — 7 — オ を得 る 。 こ の も のは融点 2 6 4 ~ 2 6 7 °Cの結晶 であ る 。 実施例 7
    [0086] 2 - ァ Ξ ノ — 4， 5,7, 8 - テ ト ラ t ド ロ - 〔1， 4〕 チ ア ^ ノ 〔 2， 3， 4 ー フ' 〕 チ ア 、 □ 〔 ラ， 4 - 〕 〔1〕 ペ
    [0087] 、;》 ァ ゼ e 一 7 — ォ ：； 5.0 と ペ ズ ア ル x t ド 5.0
    [0088] ^ を ク □ □ ホ ル 厶 5 0 、 メ タ ノ ー ル 5 0 と溶解 し、
    [0089] 6時間加熱還流させる 。 反応終了後、 反応液か ら溶媒 を留去する と残渣が結晶化す る。 結晶 を 泸取 し、 ク □ 口 ホ ル 厶 宁 サ ン 混合溶媒で再結晶する と 、 融点 2 5 7 - 2 6 2 °Cの 2 — ベ リ τ ァ Ξ ノ -4， 5,7， 8 - テ 卜 ラ t 卜 " □ 一 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 - ブ ^ 〕 チ ア 、 ロ 〔 ラ， 4 — 〕 〔1〕 ぺ ァ ゼ ン 一 7 — オ の結晶 6. 0 ^ 力；得 られ-る 。
    [0090] 2 — ペ ン リ デ ァ Ξ ノ ー 4, 5， 7， 8 - テ ト ラ t ド ロ 一 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 ー ゾ 〕 チ ア □ 〔 5， 4 一 〕 〔1〕 ペ ン ァ ゼ ピ 一 7 — ォ 2/ 6.0 を メ タ ノ ー ル 7 に攪拌下 、 懸濁させ、 水素化 ホ ウ 素 ナ 1 H 厶 4.0 9 を少量ずつ加えて行 く 。 加え終ってか ら更に 反応液を 2 時間 、 攪拌下、 加熱還流させる 。 反応終了 後、 反応液か ら溶媒を留去 し、 残渣を水 1 0 に注 ぎ、 ク □ □ ホ ル 厶 1 0 0 で抽出する 。 ク □ □ ホ ル 厶 層を分取 し、 硫酸 マ ネ シ ゥ ム で乾燥後、 減圧下に ク □ □ ホ ル ム を留去 し、 析出する結晶 を ^取 し、 ク ロ ロ ホ ル ム - へ 午 サ の混合溶媒で再結晶する.と 、 融点 1 8 5 - 1 8 8 。C の 2 - ペ ン ル ァ ミ ノ - 4， 5, 7， 8 - テ ト ラ t ド □ - 〔 1, 4〕 チ ア ^ ノ 〔 2， 3, 4 - ブ 〕 チ ア ロ 〔 5, 4 - d 〕 〔1〕 ペ ァ ゼ ピ ン - 7 — オ の結 曰
    [0091] B曰 4.0 ダ が得 られる 実施例 8
    [0092] 2 - ァ Ξ ノ - 4， 5， 7, 8 - 亍 卜 ラ t 卜 □ - 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3, Λ - k ：) チ ア □ 〔 5， 4 一 ^ 〕 〔1〕 ペ ァ ゼ e - ' 7 - 才 ZJ 5.0 ^ 、 づ ピ オ 2/ ア ル デ ヒ ド
    [0093] 5.0 を ク □ □ ホ ル 厶 5 0 m 、 エ タ ノ ー ル 5 0 の混 合溶媒に溶解 し、 1 時間加熱還流する 。 汉応終了後、 反応液か ら溶媒 を留去する と 、 2 - づ □ e U τ ン ァ Ξ ノ - 4， 5， 7, 8 - テ 卜 ラ t ド □ Cl, 4 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 ー ゾ 〕 チ ァ □ 〔 5， 4 - d 〕 〔1〕 ベ ァ ゼ ピ 一 7 - オ ^ が油状物質 と して得 られる。 こ の も のを メ タ ノ ー ル 5 0 に溶解 し、 室温で攪拌 しなが ら 、 水素化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ 厶 2.0 ダ を少量ずつ約 3 0 分間を要 し て加免る 。 更に 2 時間 、 攪拌下加熱還流す る ο ¾、 反応液力 ら減圧下に メ タ ノ 一 ル を留去 し、 残留物を水
    [0094] ゝ C、 '^Ι 1 0 0 w に'注 ぎ、 ク ロ □ ホ ル 厶 1 0 0 ·で抽出す る 。 ク □ □ ホ ル 厶 層を硫酸 マ ^ ネ ゥ 厶 で乾燥後 、 減圧下 に ク □ □ ホ ル 厶 を留去 し、 残留物を リ カ ゲ ル を用い て カ ラ 厶 ク ロ マ ト で精製する こ と に よ ) 、 2 — づ □ ピ ル ァ Ξ1 ノ ー 4， 5， 7， 8 _ テ 卜 ラ t 卜 " 口 - 〔1， 4〕 チ ア ^ ノ 〔 2， 3， 4 - 〕 チ ア □ 〔 5， 4 一 〕 〔1〕 ベ ァ ゼ ピ ン 一 7 — オ の油状物質 3.0 9 が得 られる 。 こ の も のの塩酸塩は融点 2 3 7 ~ 2 4 1 の結晶 であ る 。 実施例 9
    [0095] 2 - ァ Ξ1 ノ - 4， 5, 7, 8 - 亍 卜 ラ t 卜 □ - 〔I， 4〕 チ ア 5 ノ 〔 2, 3， 4 ー ゾ チ ア ^ □ C 5, 4 ー 〕 〔 ベ ン ァ ゼ ピ ン 一 7 — ォ ン 5.0 ^ 、 ォ ク チ ル ァ ル τ t ド 5.0 ^ を ク ロ ロ ホ ル 厶 5 0 ¾ 、 メ タ ノ ー ル 5 0 « に溶 解 し、 水素化 ホ ウ 素 す ト リ ゥ 厶 2.0 9 を少量ずつ約 1 時間を要 して加え る 。 更 に 2 時間攪拌下、 加熱還流す る。 冷後、 反応液か ら減圧下に溶媒を留去 し、 残留物 を水 1 0 0 に注 ぎ、 ク ロ □ ホ ル 厶 1 0 0 Wで抽出す る 。 ク □ □ ホ ル 厶 層 を硫酸 マ ^ ネ ゥ 厶 で乾燥後、 減 圧下に ク .□ □ ホ ル 厶 を留去 し、 残留 feiを シ リ カ ゲ ル を 用いて カ ラ 厶 ク ロ マ ト で精製す る こ と に よ D 、 2 - ォ ク チ ル ァ ΞΙ ノ — 4， 5, 7, 8 - テ 卜 ラ じ F 0 - 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 ー ゾ チ ア 、J □ 〔 5， 4 一 ^ 〕 G〕 ペ . · ゼ ピ - 7 - ォ ン の 油状物質 2 7 9 が つれ る 。 こ の も のの塩酸塩は融点 1 6 7 - 1 6 9 °C の結晶 で る。 上記実 例 と 同 様の方法に よ ！） 、 以下の化合物が製 d れる o
    [0096] - 2 - ァ ニ リ ノ - 4, 5, 7, 8 - テ ト ラ t ド ロ ー 〔1， 4〕
    [0097] ァ ノ 〔 2, 3, 4 一 ^ 〕 チ ァ □ 〔 5， 4 ー ゴ 〕 〔1〕 ベ ン ァ ゼ C - -— オ ン 、 臭化水素酸塩の融点
    [0098] 2 9 0 〜 2 9 7 °C ( 分解 ）
    [0099] • 2 — ェ 卜 宁 ザ リ ル ァ Ξ ノ 一 4， 5， 7, 8 — テ 卜 ラ t ド ロ 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2, 3， 4 - ブ 〕 チ'ァ □ 〔 5， 4 - 〕 〔1〕 ペ ァ ゼ ピ ン 一 7 - オ 、 融点 2 5 0 ~ 2 5 2 °C
    [0100] • 2 — ァ Ξ ノ ー 6， 7 - t ド ロ ー 4 ー 〔1， 4〕 チ ア
    [0101] - ノ 〔 2， 3， 4ー ゾ 〕 チ ア 、 J 口 〔 5， 4 - 〕 宁 ノ リ -
    [0102] Ό 一 オ 、 Fai点 2 3 5 〜 2 3 7 °C
    [0103] • 2 - ェ 卜 千 カ ル ポ 宁 サ Ξ ド ー 4, 5， 7， 8 — 亍 ト ラ t ド ロ - 〔1, 4〕 チ ア ノ 〔 2, 3， 4 ー ゾ 〕 チ ア □
    [0104] 〔 5， 4 — 〕 〔1〕 ベ ァ ゼ ビ — 7 — オ 、 ½ 水 和物の融点 I 5 〜 1 5 7 。C
    [0105] • 2 — メ チ ル ァ Ξ ノ ー 4, 5， 7, 8 — デ 卜 ラ ロ ー 〔1，4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 - ゾ 〕 チ ア ロ 〔 5， 4 - 〕 〔1〕 ぺ 2/ ァ ゼ ピ 一 7 — オ 、 臭化水素酸塩の融 点 2 9 0 ~ 2 9 4 °C ( 分解 )
    [0106] • 2 — イ ^ □ t . ル ァ Ξ ノ ― 4， 5， 7， 8 - 亍 ト ラ t ド ロ 一 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 一 ^ 〕 チ ア □ 〔 5， 4 - り 〔1〕 ぺ ァ ゼ e — 7 - オ 、 融点 1 6 8 • 2 - ペ ン チ ル ァ 5： ノ 一 4， 5， 7， 8 亍 卜 ラ t ド ロ 一〔 1，4〕 チ ア ノ. 〔 2， 3， 4一ノ ^ 〕 チ ア □ 〔 5， 4 ー 〕 〔1 〕 ぺ ァ ゼ e ン - 7 - ォ 、 塩酸塩の融点 2 0 8 ~
    [0107] 2 1 1 °C
    [0108] • 2 — ク □ Λ 宁 ル ァ Ξ1 ノ 一 4, 5， 7， 8 — テ 卜 ラ ヒ ド
    [0109] □ — 〔I， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 ー ゾ -〕 チ ア □
    [0110] C 5, 4 - ^ 〔 1〕 ペ ン ァ ゼ '- 7 — .オ ン 、 臭化 水素酸塩の融点 2 6 0 〜 2 6 2 °C
    [0111] • 2 — メ チ ル ァ Ξ ノ ー 4， 5， 7, 8 — テ 卜 ラ t ド ロ ー 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 ー フ · 〕 チ ア ロ 〔 5， 4 一 ：） 〔1〕 ペ ア ゼ ピ - 7 - オ ン 、 融点 1 9 1 〜 1 '9 3 °C
    [0112] • 2 - C ( 4 - メ 卜 午 シ フ エ ニ ル ） ァ ≡1 ノ 〕 一 4， 5， 7，
    [0113] 8' - テ 卜 ラ t ド □ - 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 ゾ 〕 チ ア □ 〔 5， 4ー 〕 〔1〕 ペ ァ ゼ ピ ン 一 7 - オ 、 臭化水素酸塩の融点 2 5 5 〜 2 5 7 °C ( 分解 ） 本発明 を上述の明細書お よ びそれに包含さ れる 施 例で充分に説明 したが、 本発明 の精神 と範囲 に反す る こ と く 種々 に変更、 修飾す る こ と がで き る も ので あ る o
    权利要求:
    Claims 1 8 請 求 の 範 囲
    1 . 一般式
    ( 式中 、 丑1 は水素、 ア ル 千 ル基、 ア ル コ 千 カ ル ポ ニ ル 基、 ア ル コ 中 ザ リ ル 基、 置換基を有 していて も よ い フ エ ニ ル 基、 ク ロ ア ル 宁 ル基、 ァ ラ ル 宁 ル 基を 、 は水素、 ァ ル 中 ル 基を 、 Xは硫黄、 酸素 を 、 F は メ チ し ；； 、 ェ チ し を示す。）
    で表わ さ れる ペ チ ァ 2； 誘導体ま たはその酸付 加塩。
    2 . 2 — ァ 5： ノ ー 4， 5， 7， 8 - テ 卜 ラ t 卜" □ 一 〔1， 4〕 チ ァ 5； ノ 〔 2， 3， 4 ー ゾ 〕 チ ア ^ □ 〔 5， 4 一 〕〔1〕 ベ ァ ゼ ピ 一 7 —- オ で あ る 請求の範囲第 1 項 記載の.化合物。 ·
    3 . 2 — ァ Ξ ノ ー 4， 5， 7， 8 - テ 卜 ラ じ ド ロ 〔1， 4〕 チ ア 5 ノ 〔 2， 3， 4 - ゾ 〕 ォ 宁 サ ロ 〔 5, 4 — 〕 〔0 ベ ァ ゼ ピ 一 7 — オ で あ る請求の範囲第 1 項 記載の化合物。
    4 . 2 — " ー づ チ ル ァ Ξ! ノ ー 4， 5， 7, 8 — テ 卜 ラ t ド □ 一 〔し 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 ー メ 〕 チ ア □ 〔 5， 4 - d 〕 〔1〕 ペ ァ ゼ ピ - 7 - オ ン で あ る請求 の
    CV. l 19
    範囲第 1· 項記載の化合物。
    5. 2 づ 口 ピ ル ァ Ξ ノ ー 4， 5， 7, 8 - テ ト ラ t ド ロ - 〔1， 4〕 - チ ア ノ 〔 2, 3， 4 — ゾ ^ 〕 チ ア □ 〔 5， 4
    - 〕 〔1〕 ベ 、) ァ ゼ e zi - 7 - オ ン で あ る請求の 範囲第 1 項記載の化合物
    6. 2 - ェ 卜 千 ザ ル ァ Ξ1 ノ - 4， 5， 7， 8 — テ ト ラ じ ド
    □ - 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 ー ブ 〕 チ.ァ □ 〔5， 4
    - ゴ 〕 〔1〕 ぺ ； y ァ ゼ ピ 」、 - 7 - ォ 2/であ る請求の
    '範囲第 1 項記載の化合物 ο
    7. 2 - ァ Ξ1 ノ ー 6, 7 - 5； t ド ロ ー 4 ー 〔1, 4〕 チ ア
    ノ 〔 2, 3, 4 - i J 〕 チ ァ ロ 〔 5， 4 一 c 〕 千 ノ リ
    ー 6 — 才 で あ る請求の範囲第 1 項記載の化合物
    8. 2 - イ ソ づ □ C ル 7 Ξ1 ノ ー 4， 5， 7, 8 — テ 卜 ラ じ ド
    □ - 〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 ー ゾ ' 〕 チ ア 口
    〔 5, 4 - 〕 O 、) ァ ゼ ピ - 7 — オ あ る 請求の範囲第 1 項記載の化合物。
    9. 2 — メ チ ル ァ Ξ ノ ー 4， う， 7, 8 — 亍 卜 ラ t ド ロ ー
    〔1， 4〕 チ ア ノ 〔 2， 3， 4 一 ゾ ^ 〕 チ ア □ 〔 5， 4 一
    〕 〔1〕 ぺ ァ ゼ e 一 7 - オ であ る請求の範 囲第 1 項記載の化合物。
    10. 請求の範囲第 1 項記載の化合物と 製薬上許容され
    る賦形剤 と を含有する医薬組成物。
    ci:-i_
    、U,'L -。— ノ
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    同族专利:
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1981-07-09| AK| Designated states|Designated state(s): US |
    1981-07-09| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): DE FR GB NL |
    1981-08-28| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1981900019 Country of ref document: EP |
    1981-12-30| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1981900019 Country of ref document: EP |
    1985-06-12| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1981900019 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP79/173808||1979-12-28||
    JP17380879A|JPS6016959B2|1979-12-28|1979-12-28||
    JP6921880A|JPS56166196A|1980-05-23|1980-05-23|Production of benzothiazine derivative|DE8181900019T| DE3070765D1|1979-12-28|1980-12-17|Benzothiazine derivatives|
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